已上市3款多柔比星脂質體的對比

本期AVT小編為大家系統(tǒng)聊一聊鹽酸多柔比星脂質體產(chǎn)品，早在上世紀90年代鹽酸多柔比星脂質體就已經(jīng)上市了，目前國外共有三款產(chǎn)品，那么它們有什么區(qū)別？目前國內外市場情況又如何呢？下面小編大家娓娓道來！

多柔比星（阿霉素）是蒽環(huán)類（Anthracycline）抗生素，為抗有絲分裂的細胞毒性藥物，能成功地誘導多種惡性腫瘤的緩解，包括急性白血病、淋巴瘤、軟組織和骨肉瘤、兒童惡性腫瘤及成人實體瘤，尤其用于乳腺癌和肺癌。普通注射溶液具有較強的心臟毒性。其結構如下：

下面我們分別為大家一一介紹上市的三款鹽酸多柔比星脂質體產(chǎn)品

1、DOXIL

鹽酸多柔比星脂質體DOXIL/CAELYX由美國塞奎斯制藥（Sequus Pharmaceuticals）研制，是1995年經(jīng)FDA批準的第一種納米藥物，取得了乳腺癌、卵巢癌、骨髓瘤、AIDS-KS的臨床適應癥許可。該藥物旨在平衡多柔比星的療效和毒性。Doxil最先于1995年在美國上市，目前歐美亞洲等多個國家上市。規(guī)格有20mg/20mL和50mg/25mL，目前在美國獲ANDA批準的有三家：SUN Pharm（2013）和Dr. Reddy Lab（2017）和ZYDUS（2020）。上市初有效期為12個月，目前效期已延長至20個月。

Doxil®的處方組成摩爾比為：HSPC：CHOL：DSPE-mPEG2000 = 56：39：5，每瓶Doxil®脂濃度約為16mg/mL，阿霉素濃度為2mg/mL，為半透明紅色懸浮液，粒徑100nm左右。Doxil的脂質體載體采用合成磷脂，具有較高穩(wěn)定性。產(chǎn)品形態(tài)為載藥脂質體注射液，使用方便；Doxil采取了stealth技術，血循環(huán)時間長，因此對腫瘤組織具有被動靶向性；該品種采用硫酸銨梯度法制備，通過在脂質體內外形成的硫酸銨梯度來進行主動載藥。其脂質體結構示意圖如下：

鹽酸多柔比星脂質體注射液（Doxil，RLD，1995)

備注：鹽酸/氫氧化鈉調節(jié)pH

2、Myocet

Doxil經(jīng)PEG修飾帶來了降低心臟毒性的好處，卻有皮膚毒性高的缺點，癌癥病人在用藥后發(fā)生“手足綜合癥"的概率大大增加，而Elan Pharmaceuticals公司研制的非PEG修飾的多柔比星檸檬酸鹽脂質體注射液Myocet則不具有這一副作用。其于2001年歐洲上市，與環(huán)磷酰胺聯(lián)用用于轉移性乳腺癌的治療，現(xiàn)歐洲和加拿大有售。

Myocet®的處方組成很簡單：EPC與CHOL的摩爾比為 55：45，藥脂比在0.27左右，仍舊是采用梯度法進行主動載藥?？瞻字|體的制備中使用檸檬酸緩沖液，故內水相pH為4.0，外水相pH使用碳酸鈉調節(jié)至7.3左右后將其與阿霉素進行孵育，最終藥物包封率可達99%以上。該脂質體粒徑較大，在150~250nm間，進入體內后能夠迅速被MPS系統(tǒng)識別捕獲，然后緩慢釋放藥物，因此該制劑對腫瘤不具有靶向性。Mocet脂質體以蛋黃卵磷脂為膜材，產(chǎn)品以空白脂質體、PH調整液、藥物凍干粉等三瓶裝的形態(tài)供臨床使用，用前需要將藥物按照嚴格的程序包載入脂質體后使用，因此對醫(yī)生的要求較高。與游離DOX相比，在臨床3期治療轉移性乳腺癌患者時發(fā)現(xiàn)使用Myocet，患者發(fā)生心臟疾病和充血性心衰的幾率明顯降低，半衰期延長。與Doxil相比，Myocet進入體內后的循環(huán)時間較短、釋放速度較快。其脂質體結構示意圖如下：

鹽酸多柔比星脂質體注射液（Myocet，RLD，2001)

配制后 Myocet™ 小瓶含有 50 毫克鹽酸多柔比星和每毫升 Myocet™ 包含： 鹽酸多柔比星2.0mg，雞蛋磷脂酰膽堿5.4 mg，膽固醇 2.2 mg，檸檬酸一水合物4.4 mg，碳酸鈉2.2 mg，乳糖10.0 mg，氯化鈉注射液7.2 mg。

3、Lipo-dox

Lipo-dox是Doxil的仿制藥，且活性成分、劑型、給藥途徑均與Doxil一致，輔料添加了少許無水乙醇，并且以DSPC取代了原研中的HSPC。Lipo-dox在2013年之前主要在印度銷售，2013年被FDA批準在美國開始銷售。

國內外市場情況

Doxil/Myocet 2017年全球銷售額2.9億美元，Doxil目前國內已經(jīng)撤市。我國也已成功開發(fā)了3款PEG化DOX脂質體產(chǎn)品，分別為里葆多（復旦張江）、立幸（常州金遠）和多美素（石藥歐意），其中里葆多中標數(shù)最多，其次是多美素，立幸排在最后。國內研發(fā)情況統(tǒng)計如下：

國內上市申請情況：

國內BE情況：

講到這里，相信大家已經(jīng)對鹽酸多柔比星脂質體有了大概的了解，鹽酸多柔比星脂質體涉及的脂質體磷脂等輔料艾偉拓皆能做到現(xiàn)貨出售。